急性髓系白血病（AML）是一种易复发、耐药的血液系统恶性肿瘤。本文报道一种新型分子胶降解剂 AB138，可将 G1 至 S 期转换蛋白 1（GSPT1）募集至 cereblon（CRBN）。在 AML 细胞系中，AB138 可诱导 GSPT1 快速且持续的降解。qPCR 与免疫印迹显示整合应激反应被激活，表现为 eIF2α 磷酸化以及 ATF3 和 CHOP 上调。随后癌蛋白 MCL1 与 c-Myc 的耗竭，与 cleaved caspase-3、cleaved PARP 的蓄积及显著的细胞凋亡同时出现。流式细胞术分析证实出现明显的 S 期阻滞，Annexin V 阳性细胞数量增加。口服给予 AB138 可显著降低 MV-4-11-Luc 异种移植模型的肿瘤负荷，且未见明显毒性。上述结果表明，AB138 高效降解 GSPT1 可促进整合应激信号传导，并下调促生存的 BCL-2 家族成员 MCL1 及致癌驱动因子 c-Myc，从而在体外和体内产生强效抗白血病活性，支持 AB138 用于 AML 治疗的进一步开发。
