抗体偶联药物（ADC）将单克隆抗体的精准靶向能力与细胞毒性药物相结合，能把高毒性载荷选择性地递送至肿瘤，从而避免全身性毒性，带来更高的治疗指数并降低副作用风险。近几十年来，抗体工程以及连接子与载荷化学的突破，使 ADC 成为肿瘤领域发展最快的药物类别之一。生物制药公司正积极开发双特异性、双互补位乃至多特异性 ADC 等新型模态——这类分子能够结合两种不同的肿瘤细胞受体，甚至同时招募免疫调节细胞，而这一切都发生在向肿瘤递送致死性载荷的同时。关于多特异性抗体的更多内容，请参阅我们此前的博客文章一株抗体，多重使命：多特异性 ADC 的崛起
双载荷 ADC 通过单一抗体递送两种不同的抗肿瘤药物，未来有望借此提升疗效并克服耐药。
双载荷 ADC：破解肿瘤异质性与载荷耐药的方案？
ADC 技术并非全无阻碍，连接子的稳定性与载荷的精准释放即是难题。肿瘤疾病本身的复杂性以及肿瘤微环境的非均一性，又带来更多障碍。在此前题为设计更聪明的 ADC：提升安全性与疗效的新型连接子的博客文章中，我们讨论了如何利用串联裂解型连接子应对载荷提前释放的问题。本文则聚焦肿瘤细胞的异质性与获得性耐药。
肿瘤细胞在不同细胞群体之间常表现出抗原表达的不均一：例如抗原阳性细胞可能被周围完全不表达靶抗原的异质性细胞群所包围。此外，肿瘤细胞还可通过上调外排泵将药物排出，或下调靶抗原来产生耐药——后者使 ADC 从一开始就无法结合并内化毒素。众所周知，肿瘤细胞还善于逃避凋亡级联反应。
这促成了双载荷 ADC（dpADC）的出现：这类经过精细调控的生物制品携带两种毒素，以协同或相加的方式发挥作用。例如，同一株单抗可偶联拓扑异构酶 I 抑制剂（如 deruxtecan），同时再携带微管抑制剂，如单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）。以此方式构建的 ADC 可通过正交通路攻击肿瘤细胞，有助于克服耐药。dpADC 还可利用旁观者杀伤效应：将一种细胞膜通透性载荷与一种滞留于细胞内的载荷偶联到同一 ADC 上，以应对抗原表达不均。此类策略的一个例子是使用 DXd——一种可穿透细胞膜的拓扑异构酶 I 抑制剂（已获批的 Enhertu 即采用该载荷），或 EG5 吡啶类抑制剂——一种强效抗有丝分裂剂。[1][2]
曲妥珠单抗 ADC 在 HER2 阳性与 HER2 阴性细胞系中的细胞毒活性。在 HER2 阳性非耐药细胞中，所有曲妥珠单抗 ADC 均诱导细胞死亡；相比之下，在 DXd 耐药的 HER2 阳性细胞中，仅双载荷 ADC 表现出细胞毒性。HER2 阴性对照细胞系中未检测到活性，符合靶点依赖性效应。
双载荷 ADC 与 DAR：不能简单做加法
两支单载荷 ADC 的表现，与搭载两种载荷的单一单抗并不相同。以 HER2 和 TROP2 为靶抗原的肿瘤模型临床前研究显示，同时携带 MMAE 与 MMAF 的 dpADC 优于任一单载荷 ADC 单独使用，也优于针对同一抗原联合给药的两支单载荷 ADC。[3] 这一结果显然可归因于：两支独立的单载荷 ADC 会竞争同一抗原，导致内化不同步、不均一，亲和力更高的 ADC 会比亲和力较低的抗体更占优势地递送其所携带的载荷。但实际情况更为微妙：药物抗体比（DAR）对单载荷与双载荷 ADC 的表现都起着关键作用。
受控 ADC 工程化改造示例。清晰的质谱图谱证实，所生成的是单一、结构明确且 DAR 可预测的偶联产物。
DAR 与双载荷比例都会显著影响 ADC 的临床表现，改变其疗效、毒性与药代动力学特征。正如双载荷 ADC 有机会通过两种作用机制（MOA）的联合带来治疗效果，它们也可能产生相加甚至协同的毒性。因此，除实现 4 或 8 的均一 DAR 外，双载荷体系还必须同时控制总 DAR 与两种载荷之间的相对比例。于是，4+2 的 DAR 还可对应 4+2、3+3、5+1 等不同载荷分布，进而影响疗效与安全性。举例而言，一项针对抗 TROP2 dpADC（拓扑异构酶 I 抑制剂与 RNA 聚合酶 II 抑制剂）的研究确立了非常具体的 DAR 区间（5.8–6.2），并对载荷比例设定了严格容差（4±0.2:2±0.2），凸显出严密控制偶联化学的必要性。[1] 这类质量标准可确保批间一致性，因为要提高双载荷偶联物的总 DAR，必须精细调节以调控亲水性、维持治疗性血浆半衰期、减轻聚集并保持制剂稳定性。归根结底，精细调控 DAR 与载荷比例，是让两种毒素各自携带的 MOA 实现最佳协同的关键。
从概念到临床：在生物学雄心与现实约束之间取得平衡
如前所述，双载荷 ADC 技术并非没有挑战，它绝不只是“把两支单载荷 ADC 装进一个分子”。在未优化载荷比例的情况下盲目提高总 DAR，必然会损害药代动力学与溶解度；同时必须格外小心，避免两种载荷的释放动力学不匹配。尽管存在这些顾虑，dpADC 相较单载荷治疗性单抗仍具备若干显著优势。双载荷 ADC 可同时释放两种载荷，协同利用两种 MOA，从而获得更好的疗效，且不会出现联合给药两支不同 ADC 时的靶抗原竞争。理论上，dpADC 还具备与其他治疗手段联用的广阔潜力，例如与免疫检查点抑制剂联合的临床前景，以及与化疗、放疗、细胞治疗和其他靶向治疗的联合应用。最后，开发一款双载荷 ADC 可能比并行推进两支单载荷 ADC 更为简单：通过一套数据包、一项剂量爬坡研究和一轮 CMC 工作，即可简化注册路径、临床开发与生产。此外，双载荷 ADC 无需协调和优化多种 ADC 的联合给药，因而简化了治疗流程与监管要求。[4][5]
从复杂到清晰：推进双载荷 ADC 设计
在 ChemPartner，我们拥有二十年申办方级别的药物发现经验，以审慎、严谨且贴合临床实际的方式开展双载荷 ADC 设计。通过专业地控制 DAR 与载荷比例，我们帮助合作伙伴在不牺牲可开发性与安全性的前提下获得协同效应。我们与合作伙伴一道，在复杂中厘清方向，把雄心勃勃的 ADC 构想转化为真正经得起真实世界考验、并最终更快惠及患者的项目。
参考文献
[1] Dixit R. Challenges and future directions of dual payload antibody-drug conjugates. Bioconjugation Insights. 2025;1(4):137-141. doi:10.18609/bci.2025.025
[2] Wang Z, Li H, Gou L, Li W, Wang Y. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads. Acta Pharm Sin B. 2023;13(10):4025-4059. doi:10.1016/j.apsb.2023.06.015
[3] Yamazaki CM, Yamaguchi A, Anami Y, et al. Antibody-drug conjugates with dual payloads for combating breast tumor heterogeneity and drug resistance. Nat Commun. 2021;12(1):3528. Published 2021 Jun 10. doi:10.1038/s41467-021-23793-7
[4] Wen M, Yu A, Park Y, Calarese D, Gerber HP, Yin G. Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations. MAbs. 2025;17(1):2498162. doi:10.1080/19420862.2025.2498162
[5] Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM. Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(3):203-223. doi:10.1038/s41571-023-00850-2
