三十年探索历程，为好疗法带来希望与突破
Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）长期以来被认为是突变频率最高的原癌基因，过去30年间一直是肿瘤研究的热点。由于缺乏可供小分子药物结合并抑制其激活的典型结合口袋，该靶点一度被视为“不可成药”。这意味着对化疗或免疫治疗无应答的 KRAS 突变患者可选方案极为有限。科学家曾尝试间接靶向 KRAS，例如通过阻断法尼基转移酶来干扰 KRAS 的翻译后修饰，或抑制其关键激活因子 SOS1——后者促进 GDP 向 GTP 交换。大量研究致力于阻断 KRAS 下游效应分子，如 RAF、MEK、ERK 或 PI3K，目前已有数十种抑制剂处于临床评价阶段[1]。
在生理平衡状态下，KRAS 作为信号转导蛋白，通过多层次分子级联最终调控细胞增殖、生长、分化与凋亡。KRAS G12C 等突变使天平倾向 GTP 结合的活性状态持续存在，下游信号过度激活，导致细胞生长失控并引发肿瘤。
近年来，直接靶向突变 KRAS 的努力重获成功。科学家在突变蛋白表面找到了一个此前未知的独特结合位点，从而实现了这一目标，临床研究显示出令人鼓舞的疗效。2021年，安进（Amgen）的 sotorasib（商品名 Lumakras）作为首个 KRAS G12C 抑制剂获加速批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。一年后，Mirati/BMS 的 adagrasib（商品名 Krazati）亦获批用于同类经治转移性患者。两款药物疗效相当，在治疗已转移至脑部的肿瘤方面均具潜力[2]。
不再“不可成药”：联合治疗为患者开启新纪元
能够直接抑制突变 KRAS 被誉为肿瘤学领域的重大突破。然而，尽管结果令人期待，肿瘤往往会对单纯的 KRAS 抑制产生耐药。癌细胞常通过多种机制重建致癌信号，包括突变 KRAS 激活增强或旁路信号强化。而突变 KRAS 的可成药性，为联合治疗开辟了全新的治疗空间——可同时靶向 KRAS 的上游共调控因子及其下游效应分子。自 KRAS G12C 直接抑制剂问世以来，联合方案得到广泛研究，包括与受体酪氨酸激酶（RTK）及 SHP2 抑制剂的联合，在临床前模型中响应有所改善。此外，在 KRAS G12C 突变的 NSCLC 和 CRC 模型中，联用 SOS1 抑制剂可增强抗肿瘤应答[3]。
致力于生命科学：ChemPartner 为 KRAS G12C 靶向治疗提供可靠的临床前评价平台，包括脑转移体内模型
我们建立了完善的 KRAS 生化检测平台，涵盖 GTP 结合试验、KRAS 活性试验，以及 KRAS-SOS1、KRAS-PI3K 和 KRAS-RAF 结合试验，可对新型 KRAS 靶向抑制剂进行快速、可重复的筛选。我们以 AMG 510（sotorasib）对该平台进行验证，确认其临床相关性。
KRAS 检测平台可评估突变 KRAS 分子通路（图中高亮）的关键环节，用于检测靶向 KRAS G12C 的化合物的抑制效果。此外，我们还建立了 2D 和 3D 细胞增殖试验，用于测定 AMG 510 在 KRAS G12C 突变细胞系中的活性。.
为评估 AMG 510 治疗 NSCLC 脑转移的体内活性，并为开发新型 KRAS 靶向抑制剂提供参考，我们还建立了难度较高的原位脑模型。我们将携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 细胞系 NCI-H358-luc 接种于小鼠，建立了颅内、颈动脉内和心内转移模型，并以 AMG 510 单药和/或联合放疗（脑肿瘤治疗的常用手段）对每个模型进行验证。体内模型的初步结果显示，AMG 510 可穿透血脑屏障，对 KRAS G12C 转移性脑肿瘤表现出治疗活性。我们在血脑屏障保持完整的颈动脉内和心内模型中持续验证了这一结果。此外，利用颅内模型，我们证明 AMG 510 联合放疗较单纯放疗可提高疗效。
索取海报
参考文献
[1] Ryan MB, Corcoran RB. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709–20.
[2] Gadgeel SM, Jänne PA, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: two-year follow-up of adagrasib (MRTX849) monotherapy in patients with advanced/metastatic KRASG12C-mutated NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2023 World Conference on Lung Cancer; September 9-12, 2023; Singapore.
[3] Thatikonda, V., Lyu, H., Jurado, S. et al. Co-targeting SOS1 enhances the antitumor effects of KRASG12C inhibitors by addressing intrinsic and acquired resistance. Nat Cancer 5, 1352–1370 (2024).
