同系肿瘤模型：临床前免疫治疗评价的金标准
癌症免疫治疗已深刻改变肿瘤学格局，但如何将早期疗效转化为稳定的临床成功，仍是难题。其核心在于需要能够真实反映肿瘤与免疫系统相互作用的临床前模型，而同系肿瘤模型已成为首选平台。本文探讨在同系模型中，肿瘤免疫表型与治疗联合方案如何影响治疗结局。
什么是同系肿瘤模型？
同系模型是将小鼠肿瘤细胞系植入遗传背景匹配、属同一近交系的宿主小鼠体内而建立。由于宿主与肿瘤共享相同的 MHC 单倍型，免疫系统不会被人工抑制，肿瘤也不会被立即排斥，从而能够在免疫功能健全的环境中生长。
这一特性无需全身免疫抑制即可保留宿主免疫功能，使该类模型成为研究抗肿瘤免疫应答与免疫疗法的宝贵工具。
不过，该体系中的肿瘤—免疫相互作用未必能完全再现人类自发肿瘤的复杂性。
自 2011 年首批免疫检查点抑制剂（ICI）获批以来[1]，同系模型一直是临床前评价检查点阻断的核心工具。
自最初用于单药疗效研究以来，这类模型已显著演进，如今被广泛用于评估联合治疗方案并解析肿瘤微环境（TME）。
近期，研究者还致力于更好地还原不同解剖部位的组织特异性免疫背景，不过该方向仍在持续发展之中。
为什么同系模型对 ICI 研究不可或缺？
ICI 的疗效受肿瘤免疫微环境强烈影响，而同系模型仍是应用最广泛的 in vivo 体系之一，用于在免疫功能健全的条件下研究免疫—肿瘤相互作用。
然而，ICI 开发的一大挑战在于人类肿瘤存在显著的免疫异质性，这导致患者应答差异极大。
肿瘤可按免疫表型谱系大致分类。一端是“热”肿瘤，其特征为 T 细胞浸润高、肿瘤突变负荷（TMB）升高、免疫信号活跃，并表达 PD-L1 等免疫检查点分子。
这些特征反映的是已被抑制、而非缺失的抗肿瘤免疫应答，因此热肿瘤对检查点阻断更可能产生应答。
临床数据一致显示，热肿瘤患者接受 ICI 治疗的应答率更高、疗效更持久[2].
谱系另一端，“冷”肿瘤通常免疫细胞浸润低，常伴免疫抑制特征，包括调节性 T 细胞（Treg）蓄积、髓源性抑制细胞（MDSC）募集，以及 TGF-β、IL-10 等细胞因子。它们也常（虽非绝对）与较低的肿瘤突变负荷相关。
上述特征共同构建出基本对检查点阻断耐药的 TME。将冷肿瘤转化为对 ICI 有应答的肿瘤是该领域的核心挑战之一，而寻找实现这一转化的策略，需要能够忠实模拟免疫抑制性 TME 的临床前体系 2.
图 1 热肿瘤与冷肿瘤微环境。
经过精心筛选的同系模型组合可覆盖该谱系两端，使研究者能够更真实地预判疗法在不同患者群体中的表现。ChemPartner 的同系模型组合旨在覆盖广泛的肿瘤—免疫相互作用类型，支撑更精细的免疫肿瘤学研究。
其中既包括免疫原性强、对免疫检查点抑制剂具有明确基线应答的“热”肿瘤模型，也包括免疫抑制性更强的“冷”肿瘤模型，后者更贴近中枢神经系统等耐药微环境。
该组合还纳入工程化改造变体，以支持靶向治疗与联合策略的评价；同时包含疗效随生物学背景而变化的模型，为免疫排斥等机制提供有价值的线索。
联合治疗评价
同系模型最重要的应用之一是联合治疗评价，即在其他治疗方式的背景下研究 ICI 的活性。
放疗与免疫治疗联合
放疗与免疫检查点阻断的联合备受关注，已有证据表明放射线可使免疫学意义上的“冷”肿瘤对免疫介导的杀伤更敏感。
同系模型在探究这一相互作用方面具有独特优势，因为相关机制依赖完整且功能健全的免疫系统。
我们采用 CT26.WT 结肠癌模型，考察低剂量放疗能否增强 PD-1 阻断的抗肿瘤效果。抗 mPD-1 抗体联合 1 Gy 或 3 Gy 照射所产生的肿瘤生长抑制显著优于任一单药治疗（图 2）。
该联合方案还带来明显的生存获益，其中 3 Gy 联合抗 mPD-1 组效果最强，提示放疗对免疫致敏存在剂量依赖性贡献。
这些结果与放疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）相符：钙网蛋白表面暴露、HMGB1 释放和 ATP 分泌作为危险信号，增强肿瘤抗原提呈并促进 T 细胞致敏。
该过程可促成更为炎性的肿瘤免疫微环境，提高其对检查点阻断的敏感性。
数据还揭示了一条更普遍的原则：联合研究中的放疗剂量选择不只是耐受性考量，更是免疫学结局的重要决定因素。
能够在免疫功能健全的宿主体内模拟这一剂量—效应关系，是同系模型平台的关键优势。
图 2 PD-1 阻断联合照射后的皮下肿瘤生长与生存分析。 (A) 溶媒对照组、抗 mPD-1 组、照射组（1 Gy 或 3 Gy）及联合治疗组的平均肿瘤体积曲线。抗 mPD-1 联合照射（1 Gy 或 3 Gy）较单药或对照实现最强的肿瘤生长抑制。(B) 接受抗 mPD-1 联合照射（尤其 3 Gy）的小鼠生存获益最大，提示免疫治疗与放疗之间存在协同效应。
抗体偶联药物：靶向治疗与免疫激活的结合
ADC 已确立为独立且日益重要的治疗类别，兼具单克隆抗体的靶向特异性与小分子载荷的细胞毒效力。
近期，研究目光转向其与免疫系统的相互作用，新出现的证据提示 ADC 诱导的肿瘤细胞死亡可激活与 ICI 应答相关的免疫通路。鉴于宿主免疫系统完整，同系模型是探究这些问题的理想体系。
我们采用 CT26-hHER2 模型，评价靶向 HER2、载荷为拓扑异构酶 I 抑制剂的德曲妥珠单抗（Enhertu）与抗 mPD-1 的联合。相较单药，联合方案带来的肿瘤体积缩小与生存获益最为显著（图 3）。
这些数据支持如下假说：ADC 介导的细胞毒性可诱导 ICD，产生免疫原性信号，重塑 TME 并形成更有利于检查点抑制的条件。
这一发现对 ADC 开发具有更广泛的意义。若细胞毒性载荷诱导的 ICD 能够增强 ICI 敏感性，那么载荷的免疫学特性——而不仅是其细胞毒效力——可能成为 ADC 设计与联合策略的相关考量。
同系模型提供了研究这一关系的可行体系，可在临床评价之前 in vivo 表征不同载荷机制的免疫学后果。
图 3 Enhertu 治疗联合 PD-1 阻断后的皮下肿瘤生长与生存分析。 (A) 溶媒对照组、Enhertu 组、抗 mPD-1 组及联合治疗组的平均肿瘤体积曲线。Enhertu 联合抗 mPD-1 对肿瘤生长的抑制最强，提示抗肿瘤疗效优于单药。(B) 接受联合治疗的小鼠生存获益最大。
为科学问题选择匹配的模型
上述结果表明，模型选择应以所研究的特定生物学问题为导向。在临床前肿瘤学中，模型选择会强烈影响结果解读：过度敏感的体系可能高估疗效，而应答不佳的体系则可能掩盖有意义的生物学信号。
这两种情形都会给临床转化带来困难，因为肿瘤异质性与免疫背景在临床中起着关键作用。
精心设计的同系研究——模型与临床情境及所评价的作用机制恰当匹配——更可能产生与临床决策相关的数据（表 1）。
表 1 同系模型与临床前研究问题的匹配。
| 研究问题 | 推荐方案 |
| 基线 ICI 敏感性 / 概念验证 | 皮下热肿瘤模型（如 CT26.WT） |
| ICI 耐药机制 | 冷肿瘤模型或原位接种 |
| CNS 肿瘤免疫治疗 | 颅内或 ICV 接种 |
| 转移性疾病情境 | 脾内、腹腔或静脉模型 |
| 联合放疗或 ADC | 必须具备免疫功能健全的同系宿主 |
后续内容
模型设计远不止细胞系选择。在下一篇中，我们将探讨肿瘤接种的解剖部位如何成为实验结局的关键——且常被低估的——决定因素。
我们新获得的数据显示，同一细胞系依据其定植部位不同，可呈现截然不同的免疫格局与 ICI 应答，这对转化相关性与研究解读具有重要意义。
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[1] O’Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V, Gajewski TF, Pehamberger H, Bondarenko IN, Queirolo P, Lundgren L, Mikhailov S, Roman L, Verschraegen C, Humphrey R, Ibrahim R, de Pril V, Hoos A, Wolchok JD. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter single-arm phase II study. Ann Oncol. 2010 Aug;21(8):1712-1717. doi: 10.1093/annonc/mdq013. Epub 2010 Feb 10. PMID: 20147741.
2[2] Wang L, Geng H, Liu Y, Liu L, Chen Y, Wu F, Liu Z, Ling S, Wang Y, Zhou L. Hot and cold tumors: Immunological features and the therapeutic strategies. MedComm (2020). 2023 Aug 26;4(5):e343. doi: 10.1002/mco2.343. PMID: 37638340; PMCID: PMC10458686.
