目的：ATM 基因突变在多种癌症中普遍存在，但靶向 ATM 异常肿瘤的治疗性临床研究结果并不一致。亟需进一步完善 ATM 功能缺失（LOF）作为疗效预测生物标志物的定义。实验设计：我们首次公开报道了新型选择性 ATR 抑制剂 ART0380 的临床前开发工作，并在多种临床前肿瘤模型中检测其抗肿瘤活性。为完善 ATM LOF 作为预测性生物标志物，我们对患者肿瘤中的 ATM 变异进行了全面的泛癌分析，随后评估了 ATM 变异与蛋白表达之间的关系。最后，我们在接受铂类化疗或 ATR 抑制治疗患者的回顾性临床数据集中，评估了一种新的 ATM LOF 生物标志物策略。结果：ART0380 在多种具有不同程度 ATM LOF 的临床前肿瘤模型中表现出强效、选择性的抗肿瘤活性。泛癌分析在 8,587 例患者肿瘤中共鉴定出 10,609 个 ATM 变异。在有害变异（Tier 1）与未知/良性变异（Tier 2）的占比、杂合性缺失的选择压力，以及有害变异与 ATM 蛋白缺失（LOP）之间的一致性方面，均观察到癌种特异性差异。一种新的 ATM LOF 生物标志物策略——综合考虑变异分类、与 ATM LOP 的关系以及组织特异性外显率——可显著富集从铂类化疗或 ATR 抑制治疗中获益的患者。结论：这些数据有助于更准确地界定不同肿瘤类型中的 ATM LOF，从而优化患者筛选，并改进针对 ATM LOF 肿瘤患者的分子靶向治疗策略。
