与 p21 活化激酶（PAK）交叉的信号通路在肿瘤发生和癌症进展中发挥重要作用。我们认识到 FRAX1036（1）的局限性主要与其所含的高碱性胺相关，因而设计了一种缓解策略，以解决 hERG 活性等多个问题。5-氨基-1,3-二氧六环基团被确定为同时降低 pKa 和 logP 的有效手段。当该基团处于骨架中的合适位置时，可带来包括活性、药代动力学和选择性在内的多项获益。我们采用由此方法衍生的先进化合物 G-5555（12）开展了小鼠异种移植 PK/PD 研究。这些研究得出结论：可实现剂量依赖性的通路调节，并为 PAK1 在癌症及其他疾病中功能的进一步体内研究奠定基础。
