T 淋巴细胞激活杀伤细胞来源蛋白激酶（TOPK）是一种丝氨酸-苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶，在多种人类癌症中高表达。由于其在癌症进展中的重要作用，TOPK 正成为化疗药物设计中颇具吸引力的靶点。本研究鉴定了一系列 1-苯基菲啶-6(5H)-酮衍生物，作为结构新颖的一类 TOPK 抑制剂。其中部分化合物显示出很强的抗癌活性，IC50 低于 100 nM，优于参比化合物 OTS964。活性最强的化合物 9g 通过凋亡途径抑制癌细胞生长，并特异性抑制 TOPK 活性。口服给予 9g 可有效抑制肿瘤生长，在结直肠癌异种移植模型中的 TGI >79.7%，疗效优于 OTS964。药代动力学研究显示其良好的口服生物利用度。因此，我们的研究结果表明 9g 在体内外均为 TOPK 的特异性抑制剂，有望进一步开发为针对结直肠癌的潜在治疗药物。
