疾病复发与治疗相关免疫毒性是血液肿瘤患者面临的重大临床挑战。本研究表明，在 MM 与 DLBCL 中中和 TNF 受体配体 APRIL 与 BAFF 及其受体活性具有不同的需求：其影响 MM 细胞的蛋白翻译与生成，并调节 ATM 相互作用蛋白（ATMIN/ACSIZ）的翻译效率。在治疗层面，我们研究了以 BCMA 诱饵受体（sBCMA-Fc）作为 APRIL 与 BAFF 抑制剂的应用。野生型 sBCMA-Fc 可有效阻断 MM 中的 APRIL 信号，但由于其与 BAFF 结合较弱，在 DLBCL 中缺乏活性。为拓展 sBCMA-Fc 的治疗用途，我们设计了亲和力增强型突变体 sBCMA-Fc 融合分子（sBCMA-Fc V3），其与 APRIL 和 BAFF 的结合力分别提高 4 倍与 500 倍。突变体 sBCMA-Fc V3 克隆显著增强了对 MM 与 DLBCL 的抗肿瘤活性。重要的是，我们还在非人灵长类研究中验证了其可接受的毒性特征与靶点作用机制。
