Nav1.7 是研究广泛的疼痛靶点，在人类中具有明确的遗传学关联，但尽管如此，鉴定高效、选择性且安全的抑制剂仍具挑战。本文公开 GDC-0276（1）和 GDC-0310（2）的发现及临床前特征，两者均为选择性 Nav1.7 抑制剂，已完成 1 期试验。我们最初的探索集中于早期化合物 3 的近似类似物，由此发现了 GDC-0276（1），其代谢稳定性改善且整体药代动力学特征可接受。为进一步降低预测人体药代动力学的风险并实现 QD 给药，我们对骨架进行了进一步优化，发现了一系列新型 N-苄基哌啶类 Nav1.7 抑制剂。通过封闭不稳定的苄位改善代谢稳定性，最终发现了 GDC-0310（2），其 Nav 选择性和药代动力学特征均优于 1。
