代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶 2A（MAT2A）近来被视为 MTAP 基因缺失癌症中的合成致死靶点。MTAP 与抑癌基因 CDKN2A 相邻，在约 15% 的癌症中与 CDKN2A 共同缺失。此前以小分子抑制剂靶向 MAT2A 的尝试发现了削弱其疗效的细胞适应机制。本文报道了可克服上述挑战的高效、高选择性、口服生物利用度良好的 MAT2A 抑制剂的发现。经片段筛选与迭代的结构导向设计，一类变构型 MAT2A 抑制剂的效力提升逾 10 000 倍；该类抑制剂为非底物竞争性，可抑制产物 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）自酶活性位点释放。我们证明，强效 MAT2A 抑制剂可显著降低癌细胞中的 SAM 水平，并在组织培养与异种移植肿瘤中选择性阻断 MTAP 缺失细胞的增殖。上述数据支持将 AG-270 推进至当前临床研究（ClinicalTrials.gov NCT03435250）。
