一般控制非阻遏蛋白 5（GCN5）因其在恶性肿瘤中的致病作用，已成为药物设计与药物发现的重要靶点。近几十年来已开发出靶向 GCN5 的化学探针，但其活性仍不理想。本研究借助自主研发的基于 AlphaScreen 的高通量筛选平台、放射性乙酰化实验以及基于二维相似性的类似物检索，发现了新型 hGCN5 抑制剂 DC_HG24-01，其 IC50 为 3.1 ± 0.2 μM。进一步的对接研究提示，DC_HG24-01 可占据乙酰辅酶 A 辅因子的结合口袋，为未来开发活性更强的 hGCN5 抑制剂奠定了基础。在细胞水平，DC_HG24-01 可抑制 MV4-11 细胞株的增殖，并阻断 H3K14 乙酰化，进而诱导细胞凋亡及 G1 期细胞周期阻滞。综上，DC_HG24-01 的发现可作为良好起点，通过进一步结构修饰加速活性更强的 hGCN5 抑制剂开发，并为白血病的药物治疗提供新思路。
