本文报道通过限制化合物 1 中连接吡啶环与芳环的可旋转酰胺键，鉴定出一类强效选择性 TYK2 抑制剂——咪唑并吡啶类，原型化合物为 6。进一步优化得到化合物 30，其可强效抑制 TYK2 酶及细胞中的 IL-23 通路，对细胞 JAK2 活性具有选择性，并具备良好的药代动力学性质。在小鼠中，化合物 30 在 PK/PD 模型及咪喹莫特诱导的银屑病模型中呈剂量依赖性地降低 IL-17 生成。在该疗效模型中，IL-17 的下降伴随耳廓厚度的减少，提示抑制 TYK2 有望成为银屑病患者的治疗策略。
本文报道通过限制化合物 1 中连接吡啶环与芳环的可旋转酰胺键，鉴定出一类强效选择性 TYK2 抑制剂——咪唑并吡啶类，原型化合物为 6。进一步优化得到化合物 30，其可强效抑制 TYK2 酶及细胞中的 IL-23 通路，对细胞 JAK2 活性具有选择性，并具备良好的药代动力学性质。在小鼠中，化合物 30 在 PK/PD 模型及咪喹莫特诱导的银屑病模型中呈剂量依赖性地降低 IL-17 生成。在该疗效模型中，IL-17 的下降伴随耳廓厚度的减少，提示抑制 TYK2 有望成为银屑病患者的治疗策略。
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