背景：Tau 蛋白的翻译后修饰（PTMs）会导致异常 tau 逐步累积以及 tau 蛋白病中的神经元退变，此类疾病包括额颞叶变性（FTLD）的各亚型与阿尔茨海默病（AD）。被活性 caspase（包括 caspase-6）蛋白水解切割的 tau 可能具有神经毒性，并易于自我聚集。此外，我们近期的研究显示，除磷酸化 tau 病理之外，caspase-6 截短型 tau 也是 AD 中 tau 病理常见却研究不足的一个方面。在 AD 与皮克病中，相当比例的 caspase-6 相关切割 tau 阳性神经元并不表达磷酸化 tau，提示使用常规磷酸化 tau 抗体时会漏检许多对 tau 病理易感的神经元，而这些神经元可能对基于磷酸化 tau 的疗法无响应。因此，针对 caspase 切割 tau 病理的治疗策略，对于调控 AD 及其他 tau 蛋白病中 tau 异常的程度可能是必要的。方法：为理解 caspase 激活、tau 切割与神经元死亡的时间与进程，我们制备了两种靶向 caspase-6 tau 切割位点的单克隆抗体（mAbs），并检测了一例因 V337M MAPT 突变导致 FTLD 的个体死后脑组织。随后，我们在携带 FTD 相关 V337M MAPT 突变的诱导多能干细胞（iPSCs）来源皮层神经元中评估了 tau 切割与凋亡应激反应。最后，我们在这些 iPSC 来源神经元中评价了 caspase 抑制剂的神经保护作用。结果：FTLD V337M MAPT 死后脑组织对切割 tau mAbs 与活性 caspase-6 均呈阳性。与同基因野生型 MAPT 对照相比，分化后培养 3 个月的 V337M MAPT 神经元显示致病性 tau 呈时间依赖性增加，表现为 caspase 切割 tau、磷酸化 tau 以及更高水平的 tau 寡聚体。V337M MAPT 神经元中有毒 tau 物种的累积与其对促凋亡应激的易感性升高相关。值得注意的是，这种突变相关的细胞死亡可通过抑制效应 caspase 在药理学上得到挽救。结论：上述结果提示，V337M MAPT 神经元中存在 caspase-6 切割 tau 的上游、时间依赖性累积，并促进神经毒性；这些过程可被 caspase 抑制所逆转。该结果凸显了将 caspase-6 抑制剂开发为 FTLD 及其他 tau 蛋白病治疗药物的潜力，同时也提示了将 caspase 切割 tau 用作此类疾病生物标志物的前景。关键词：活性 caspase-6；FTLD；新表位抗体；死后组织；Tau 切割；Tau 蛋白病；V337M MAPT 突变；iPSCs。
