含溴结构域蛋白4（BRD4）参与多种肿瘤、炎症性疾病及心力衰竭的发病过程。学界已投入大量精力发现具有不同选择性特征和潜在抗耐药特性的新骨架BRD4抑制剂（BRD4i）。基于结构的药物设计（SBDD）与虚拟筛选（VS）是其中最常用的方法。本文提出一种新型的基于结构的VS方法，其利用以先验结构与活性知识训练的机器学习算法，根据化合物与BRD4的结合模式预测其为BRD4i的可能性。除BRD4-配体复合物X射线结构和BRD4抑制活性等正向实验数据外，我们还将此前配体筛选结果中识别出的假阳性（FP）等负向数据纳入知识库。基于这些数据，我们训练了名为BRD4LGR的机器学习模型，用于预测化合物的BRD4i相似性。在相同测试集上，BRD4LGR的AUC-ROC较Glide提高20-30%。针对一个此前未经测试的市售有机化合物库开展体外实验时，基于BRD4LGR的第二轮VS获得了15个新的BRD4i。此外，对机器学习模型进行反向解析，可便捷地获得构效关系（SAR）解读，用于活性化合物到先导化合物的优化。
