耐药结核（TB）感染呈上升趋势，通过新颖机制抑制结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的抗生素可能成为结核治疗演进中的重要组成部分。蛋白激酶 A（PknA）与蛋白激酶 B（PknB）均为结核分枝杆菌中必需的丝氨酸-苏氨酸激酶。鉴于激酶抑制领域已有丰富的知识积累，这两个酶为抗分枝杆菌药物发现提供了颇具吸引力的机会。本研究聚焦同时靶向 PknA 与 PknB，并提升相对哺乳动物近缘激酶的选择性窗口。化合物对 PknA 与 PknB 均实现强效抑制（Ki ≈ 5 nM）。研究鉴定出分枝杆菌激酶特有的结合口袋，填充该口袋的取代基使其对广泛选择的哺乳动物激酶产生 100 倍的选择性差异。降低亲脂性可改善抗分枝杆菌活性，最优化合物对结核分枝杆菌 H37Ra 分离株的最低抑菌浓度范围为 3 至 5 μM（1-2 μg/mL）。
