异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）的点突变导致 α-酮戊二酸转化为致癌代谢物 d-2-羟基戊二酸（2-HG）。Ivosidenib 是一种每日一次（QD）口服的强效突变型异柠檬酸脱氢酶 1（mIDH1）抑制剂，已获批用于治疗携带敏感性 IDH1 突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者，以及不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。我们在体外实验中表征了 ivosidenib 在人、猴、犬、大鼠和/或小鼠中的蛋白结合、代谢、代谢产物、细胞通透性及药物相互作用潜力。在大鼠、犬和猴中单次给药后，开展了体内药代动力学（PK）特征分析以及药物分布与排泄评价。在 mIDH1 移植瘤小鼠模型中分析了 ivosidenib 与 2-HG 之间的 PK/药效学（PD）关系。Ivosidenib 吸收良好，清除率低，在大鼠、犬和猴中的终末半衰期为中等至较长（5.3–18.5 小时）。脑/血浆暴露比低（2.3%），血浆蛋白结合率高，氧化代谢为主要消除途径。Ivosidenib 具有较高的细胞通透性，并被确定为 P-糖蛋白的底物。其对细胞色素 P450（P450）酶 CYP3A4 和 CYP2B6 有中等程度诱导作用，但对 P450 的抑制作用或自身诱导作用极小。肿瘤内 2-HG 的降低呈剂量和药物暴露依赖性。Ivosidenib 在多种动物种属中表现出良好的 PK 特征，并具有明确的 PK/PD 关系，显示其对 2-HG 的抑制作用可较好地转化至 AML 患者。意义陈述：Ivosidenib 是一种突变型 IDH1（mIDH1）抑制剂，获批用于治疗部分 mIDH1 急性髓系白血病患者。在 Sprague-Dawley 大鼠、比格犬和食蟹猴中，ivosidenib 表现出良好的药代动力学特征；在雌性 BALB/c 小鼠中，其对致癌代谢物 d-2-羟基戊二酸（该代谢物在 mIDH1 肿瘤中呈异常水平）显示出明确的剂量和暴露依赖性抑制作用。这些发现推动了 ivosidenib 的进一步开发，并与 mIDH1 肿瘤患者及健康受试者的数据相一致。
