背景与目的：表观遗传改变是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的常见事件，蛋白精氨酸甲基转移酶 1（PRMT1）是肿瘤中重要的表观遗传调控因子，但其在 ccRCC 中的作用仍不明确。方法：我们基于 ccRCC 组织芯片（TMA）研究了 PRMT1 的表达水平及其与 ccRCC 患者临床病理因素和预后的相关性。通过基因敲低以及使用新型 PRMT1 抑制剂 DCPT1061 进行药理学抑制，探究 PRMT1 在 ccRCC 增殖中的功能作用。此外，我们在 ccRCC 细胞系来源移植瘤（CDX）模型及患者来源移植瘤（PDX）模型中验证了 PRMT1 抑制剂 DCPT1061 的抗肿瘤作用。结果：我们发现 PRMT1 在肿瘤组织中表达显著上调，并与 ccRCC 患者不良病理特征及预后相关。进一步地，基因敲低以及使用新型强效抑制剂 DCPT1061 对 PRMT1 进行药理学抑制，均可显著诱导 G1 期细胞周期阻滞并抑制 ccRCC 细胞生长。机制上，RNA 测序及后续验证表明，脂质运载蛋白 2（LCN2）——一种与肿瘤发生相关的分泌型糖蛋白——是 ccRCC 生长的关键调控因子及 PRMT1 的功能性下游效应分子。PRMT1 缺失导致 LCN2 自分泌的表观遗传沉默，进而降低下游 p-AKT 水平，并通过中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白受体（NGALR）使 p-RB 减少、细胞生长阻滞。此外，DCPT1061 抑制 PRMT1 不仅抑制肿瘤生长，还通过减弱舒尼替尼诱导的 LCN2-AKT-RB 信号上调，在体内使 ccRCC 对舒尼替尼治疗增敏。结论：综上，我们的研究揭示了一种依赖 PRMT1 的表观遗传机制调控 ccRCC 肿瘤生长与耐药，提示 PRMT1 可能成为 ccRCC 患者治疗干预的潜力靶点。
