超越皮下模型：重新审视临床前肿瘤学中的移植部位
在本系列的第一篇文章中，我们探讨了肿瘤免疫表型与联合治疗策略如何影响同源移植模型（syngeneic model）中免疫检查点抑制剂的疗效。文末我们留下了一个问题：如果把同一株细胞系移植到胁腹以外的部位，会发生什么？
正如我们的数据所示，答案可能相当深刻。肿瘤移植的解剖部位是同源模型设计中最容易被低估的变量之一。同一株肿瘤细胞系，仅因解剖位置不同，就可能表现出显著不同的免疫表型、免疫浸润水平以及对 PD-1 阻断的敏感性。对于希望模拟特定临床情境（如原发肿瘤生物学、转移播散或中枢神经系统（CNS）疾病）的研究者而言，这并非无关紧要的技术细节，而是决定模型能否产出具有科学意义数据的关键因素。
下文我们展示三项同源模型（GL261 胶质母细胞瘤、ID8 卵巢癌与 CT26 结肠癌）的研究结果，每一项都揭示了部位依赖性肿瘤生物学的不同侧面。
中枢神经系统：免疫受限的特殊环境
在 GL261 胶质母细胞瘤模型中，我们比较了皮下移植与脑室内（ICV）移植肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答。
皮下 GL261 肿瘤在 PD-1 阻断后显著退缩；而 ICV 肿瘤仅表现出中度应答，这一模式既符合 CNS 免疫受限的环境特点，也与胶质母细胞瘤对 ICI 临床耐药的既有报道一致（图 1）。
图 1. GL261 不同移植部位的 ICI 应答。 GL261 肿瘤经脑室内移植（A、B）与皮下移植（C）的 ICI 疗效比较。皮下肿瘤在 PD-1 阻断后显著退缩，而 ICV 肿瘤仅呈中度应答，更接近胶质母细胞瘤的临床结局。
图 1A：
图 1B：
图 1C：
这种部位依赖性差异在生物学上并不意外。CNS 是免疫受限的环境，其特征包括外周免疫监视有限、具有特化的血脑屏障，以及包括小胶质细胞在内的独特驻留免疫细胞群。这些特征共同构成了一个对 T 细胞介导的抗肿瘤活性远不如皮下组织宽容的微环境。1.
这些结果凸显了一个重要原则：将 CNS 肿瘤细胞系皮下移植，并不足以代表颅内疾病。对于胶质母细胞瘤及其他脑肿瘤，要获得转化相关性，模型必须重现 CNS 环境的免疫学约束。为此，我们的团队建立了颅内注射模型，以在解剖结构完整的脑环境中评估 ICI 应答。
腹腔内的异质性
ID8 卵巢癌模型提供了另一个不同但同样有启发性的例子。皮下与原位移植均产生免疫“冷”肿瘤表型，ICI 应答极弱，这与卵巢癌普遍存在的免疫抑制性微环境一致。而腹腔内移植则呈现出更复杂的情形：应答异质，部分小鼠对 PD-1 阻断表现出部分敏感性（图 2）。
图 2. ID8 不同移植部位的 ICI 应答。 ID8 卵巢肿瘤模型经原位（A、B）、腹腔内（C、D）与皮下（E）移植的 ICI 疗效比较。皮下与原位肿瘤应答极弱，符合“冷”表型；相比之下，腹腔内模型表现出异质性应答，部分小鼠对 PD-1 阻断呈部分敏感。
图 2A：
图 2B：
图 2C：
图 2D：
图 2E：
这种异质性不太可能是实验噪声，它反映的正是卵巢癌患者对 ICI 应答不一的现象，也使腹腔内模型成为生物标志物发现的有力平台。在一个整体偏“冷”的模型中，为何部分肿瘤有应答而其他肿瘤没有，理解这一问题或可为决定患者对检查点阻断敏感性的因素提供机制层面的线索。这类问题恰恰需要一个能够捕捉生物学变异性的模型，而非一个只会给出清一色阴性结果的模型。
移植部位依赖的免疫表型转换
CT26 模型最清晰地展示了移植部位的影响。当以皮下、颈动脉内（ICA，作为脑转移模型）或脾内（作为肝转移模型）方式接种时，CT26 肿瘤保持其典型的“热”免疫表型，对 PD-1 阻断应答强烈。然而，原位结肠移植却产生截然不同的结果：肿瘤呈“冷”表型，对免疫检查点抑制的应答显著降低（图 3）。
图 3. CT26 不同移植部位的 ICI 应答。 CT26.WT 肿瘤经皮下（A）、颈动脉内（B、D；脑转移模型）或脾内（C；肝转移模型）移植时表现出强烈的 ICI 应答；而原位结肠移植则导致“冷”肿瘤表型、应答减弱（E、F）。正在进行的肿瘤微环境分析旨在阐明这些部位依赖性差异背后的机制。
图 3A：
图 3B:
图 3C：
图 3D：
图 3E：
图 3F：
同一株细胞系，生物学行为却截然不同。这一发现直接挑战了一个常见假设，即皮下 CT26 模型足以代表原发结直肠疾病。结肠微环境似乎施加了免疫抑制压力，大幅重塑肿瘤免疫格局，抑制了使 CT26 在其他解剖部位成为“热”模型所依赖的 T 细胞浸润与促炎免疫信号。
这些发现向本领域提出了一个重要问题：如果一株“热”肿瘤细胞系仅仅因为被放到解剖学上正确的位置就转为“冷”表型，那么至今仍是行业默认选择的皮下模型，究竟在多大程度上反映了临床疾病的生物学？
对模型选择的启示
综合来看，这些数据清楚地表明：移植部位不只是操作层面的安排，更是科学层面的决策。肿瘤生长的解剖位置决定了它所面对的免疫微环境、所经历的免疫监视强度，并最终决定其对免疫治疗的应答。
对于 CNS 肿瘤，皮下移植可能显著高估 ICI 疗效。对于具有独特原发部位生物学的肿瘤（如结直肠癌），原位移植可能是捕捉患者疾病所具备的免疫抑制背景的必要手段。而在腹膜播散具有临床相关性的模型中，腹腔内移植能够揭示皮下模型可能遗漏的生物学异质性。
在 ChemPartner，我们提供全面的移植模型组合：皮下、原位、腹腔内、心内、颅内、颈动脉内，以支持与所模拟疾病生物学背景相匹配的临床前研究设计。
在本系列同源模型的最后一篇文章中，我们将转向转移性疾病。原位与全身性同源转移性肿瘤模型仍是临床前免疫肿瘤学研究中极为活跃的领域，其驱动力正是更好地重现患者中观察到的复杂肿瘤微环境、转移级联与免疫治疗应答的需求。
想要了解更多？
1) Kalluri AL, Shah PP, Lim M. 原发性中枢神经系统肿瘤中的肿瘤免疫微环境：现有认知与治疗策略综述. Int J Mol Sci. 2023 Jan 19;24(3):2020. doi: 10.3390/ijms24032020. PMID: 36768342; PMCID: PMC9917056.
