活性最强的细胞毒性载荷往往具有疏水性。当其与亲水性抗体偶联后，这种疏水性会进一步引发聚集、加速全身清除、导致载荷提前释放，并收窄治疗窗。
本综述按 位置 ——偶联位点、中央间隔臂、释放位点——来组织亲水连接子的设计，因为同一种极性基序在架构中所处位置不同，表现也各不相同。
抗体偶联药物亲水连接子设计的挑战与策略
强效往往伴随疏水性难题。
载荷疏水性并非制剂层面的细节，而是从生产到体内循环全程塑造偶联物行为的因素。亲水连接子可抵消这些不利影响，在高 DAR 设计中尤为明显；但它是 ADC 整体优化中的一个环节，而非独立的解决方案。
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聚集
疏水表面暴露，导致溶解度下降并易发生聚集。
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清除
全身清除加速，并出现非特异性摄取。
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提前释放
偶联物尚未到达靶点，载荷已在循环中丢失。
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治疗窗收窄
脱靶毒性限制剂量与 DAR 的提升空间。
三个区域，一套架构。
本综述按增溶元件所处的位置对亲水连接子策略进行分类。这一空间视角与按基序类型（PEG、两性离子、碳水化合物、多肽）的分类互为补充，而非彼此替代。
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区域 1 · 抗体偶联位点
在连接子与抗体相接的界面提升局部极性与偶联稳定性。
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区域 2 · 连接子中央间隔臂
遮蔽载荷的疏水结构域，改善偶联物整体的可开发性。
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区域 3 · 载荷释放位点
在循环中保护连接子–载荷模块，并有助于调控胞内释放。
核心原则——同一亲水基序因其位置与拓扑结构不同，可产生不同的理化与生物学效应。
在偶联界面构建稳定性与极性
偶联位点附近的极性特征可减少局部疏水聚集，提升偶联物稳定性。
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自稳定马来酰亚胺
邻近的碱性胺或吸电子取代基可促进水解，形成稳定的开环琥珀酰胺酸连接，从而减少循环中的逆 Michael 脱偶联。
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电荷调节
Sulfo-SPDB 等磺酸化连接子可提高局部极性，研究显示其能降低聚集倾向与非特异性清除，同时保留二硫键介导的释放。
将间隔臂用作亲水性储库
链长、位置与三维呈现方式均会影响结果。其表现取决于载荷、DAR、抗体、偶联位点以及完整的连接子架构。
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PEG 架构
含 PEG 的连接子已应用于 Trodelvy、Zynlonta 等临床 ADC。临床前研究中，侧挂与支化侧挂设计对载荷的屏蔽效果优于线性结构，在高 DAR 条件下尤为明显。
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PEG 之外
亲水大环化合物——冠醚与环糊精基序——在已报道的研究中改善了 in vivo 表现。Glu-Val-Cit、Asp-Val-Cit 等酸性肽改善了小鼠血浆稳定性，同时保留组织蛋白酶介导的裂解。
在释放位点构建亲水性
裂解触发位点附近的极性基团与自消除间隔臂可在循环中遮蔽连接子–载荷模块，同时支持可控的胞内释放。
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β-葡萄糖醛酸苷连接子
这是一种双重功能设计：β-葡萄糖醛酸苷提高亲水性，并在内化后作为 β-葡萄糖醛酸苷酶的底物，通过自消除级联反应释放载荷。
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季铵连接子
将含叔胺的载荷转化为永久带电荷的季铵基序，可提升偶联物的稳定性与亲水性，同时保留抗体介导的递送。
不存在放之四海而皆准的亲水连接子。
亲水连接子已不再只是溶解度调节手段，而是多功能设计要素，需与抗体、载荷、偶联化学、目标 DAR、释放机制、靶点生物学及可生产性要求协同优化。
亲水连接子：常见问题解答
什么是抗体偶联药物中的亲水连接子？
亲水连接子是抗体与载荷之间的化学桥梁，由 PEG、两性离子、碳水化合物或带电荷多肽等极性或带电基序构成。它可抵消强效细胞毒性载荷的疏水性，有助于抑制聚集、清除加速与载荷提前释放，在高 DAR 设计中尤为关键。
疏水性载荷为何会给 ADC 带来问题？
活性最强的细胞毒性载荷往往具有疏水性。与亲水性抗体偶联后，这种疏水性会降低溶解度、促进聚集，加速全身清除与非特异性摄取，并提高载荷提前释放与脱靶毒性的风险，从而使治疗窗收窄。
亲水性可以置于 ADC 连接子的哪些位置？
本综述将相关策略归为三个区域。在抗体偶联位点，极性特征可提升局部极性并改善偶联稳定性；在中央间隔臂，可遮蔽载荷的疏水结构域；在载荷释放位点，可在循环中保护连接子–载荷模块，并有助于调控胞内释放。
PEG 连接子是否始终是 ADC 的最佳选择？
并非普遍适用。含 PEG 的连接子已应用于 Trodelvy、Zynlonta 等临床 ADC；临床前研究中，侧挂或支化 PEG 设计对载荷的屏蔽效果优于线性结构，在高 DAR 条件下尤为明显。其表现仍取决于载荷、DAR、抗体、偶联位点以及完整的连接子架构。
β-葡萄糖醛酸苷连接子如何释放载荷？
β-葡萄糖醛酸苷承担两项功能：一方面增加亲水性，帮助在循环中遮蔽连接子–载荷模块；另一方面在 ADC 内化后作为 β-葡萄糖醛酸苷酶的底物。酶促裂解随即触发自消除级联反应，在细胞内释放载荷。
先读综述，再把您的分子交给我们。
我们的生物偶联与 ADC 团队在同一项目体系内完成连接子设计、偶联化学、DAR 表征与可开发性研究，并由本综述的作者科学家亲自参与。
Ma X, Li B, Ma Y, Lau JYN. 抗体偶联药物亲水连接子设计的挑战与策略。 Journal of Controlled Release，2026. PMID： 42668070.
